O estresse crônico pode ser um gatilho para o desenvolvimento da depressão, principalmente se o paciente tiver fatores genéticos que favoreçam essa predisposição. Compreender os mecanismos pelos quais essa relação acontece pode levar a ciência a encontrar novos alvos terapêuticos para o tratamento da depressão. Por isso as pesquisas de base ou pré-clínicas são tão importantes e valiosas.

Em um trabalho científico recente, um grupo de cientistas da Universidade Médica da Carolina do Sul identificou um gene regulado pelo estresse que pode estar envolvido com o estresse crônico e, ao mesmo tempo, com o comportamento do tipo depressivo.

Esse gene, o NPAS4, pareceu estar relacionado com perda de interesse em atividades que antes eram gratificantes ou prazerosas (anedonia) devido ao estresse de longo prazo. Ou seja, o gene representa uma associação entre estresse crônico e um sintoma depressivo.

Em modelos animais, o estresse de longo prazo diminui o funcionamento do córtex pré-frontal. Os pacientes com transtorno depressivo também apresentam redução da atividade dessa região do cérebro, que parece estar relacionada aos sintomas depressivos.

O gene NPAS4 é conhecido por seu papel no funcionamento do córtex pré-frontal, agindo como um “regulador master”, podendo influenciar a forma como outros genes são expressos baseado na atividade cerebral dessa região.

Na pesquisa que identificou o papel do gene NPAS4 com o desenvolvimento de sintomas depressivos, os pesquisadores expuseram os animais a um protocolo de estresse crônico que desencadeou a ativação desse gene. Como consequência da ativação do gene NPAS4, a expressão de diversos genes foi alterada além de provocar uma redução da atividade do sistema de recompensa no cérebro desses animais.

Corroborando esse achado, pacientes com depressão também apresentam o gene NPAS4 ativado, com consequente alteração do padrão de expressão de outros genes. Por isso, os cientistas especularam que a relação entre a expressão do gene NPAS4 pode ser um fator crucial para o desenvolvimento de comportamento depressivo pós estresse de longo prazo.

O gene NPAS4 não mostrou ter influência em outros sintomas comuns do tipo depressivo, como evitação social e aumento do comportamento do tipo ansioso. Ou seja, a descoberta de que esse gene afetou apenas um tipo de comportamento depressivo pode ter implicações na forma como tratamos a depressão. Se for possível identificar os mecanismos individuais para os diferentes sintomas da depressão, podemos direcionar estratégias terapêuticas futuras específicas para esses sintomas.

A identificação desse gene é interessante porque nem todo indivíduo que passa por estresse crônico, desenvolve a depressão. No entanto, algumas pessoas que experimentam estresse repetido desenvolvem sintomas depressivos.

Por isso, o grupo de pesquisa sugere que a forma como o estresse prolongado pode desencadear a depressão não depende de somente uma via e/ou mecanismo, mas sim, de vários.

Dito de outra forma, a depressão não é “tamanho único”, em que a alteração dos mesmos mecanismos e vias servem para todos os pacientes.

A depressão é um transtorno misto – sintomas diferentes surgem em indivíduos diferentes. Compreender os mecanismos cerebrais subjacentes aos vários sintomas e reconhecer que eles são potencialmente distintos provavelmente abrirá caminho para abordagens de medicina de precisão para tratar sintomas específicos em indivíduos que lutam contra transtornos de saúde mental.

Ref: Brandon W Hughes, et al. (2023) NPAS4 in the medial prefrontal cortex mediates chronic social defeat stress-induced anhedonia-like behavior and reductions in excitatory synapses. eLife 12:e75631. https://doi.org/10.7554/eLife.75631