O gene ApoE e a doença de Alzheimer

O gene ApoE e a doença de Alzheimer

20 de abril de 2021

Se você já ouviu falar sobre a doença de Alzheimer (DA) sabe que seu principal sintoma é a perda de memória. Na grande maioria dos casos, o principal fator de risco para a DA é o envelhecimento, porém existem alguns outros fatores que podem predispor ao início precoce da doença. Como é o caso da Alice, personagem do livro e filme Para sempre Alice, com a Juliane Moore (aliás, super recomendo a leitura! É uma excelente representação da jornada de uma pessoa com a doença de Alzheimer). A doença inicia de maneira muito precoce em Alice, e isso deve-se ao fator genético. E é sobre esse assunto que quero escrever. Alguns genes podem aumentar o risco para o desenvolvimento de demência, incluindo a DA. Um dos genes mais impactantes na etiologia da DA e diretamente associado a um maior risco de desenvolvimento de demência pelos pacientes é o gene da apolipoproteína E, chamado de APOE. Aproximandamente 25% das pessoas possuem uma cópia desse gene, e entre 2-3% possuem duas cópias. É importante lembrar que as doenças neurodegenerativas são de causa multifatorial. O desenvolvimento dessas doenças combina uma série de fatores de risco, como: fatores genéticos, ambientais, idade, entre outros.

Por isso é  importante ressaltar que: o gene APOE4 pode aumentar o risco de desenvolvimento da DA, porém a presença desse gene no genoma do indivíduo não significa que ele irá desenvolver a doença. O gene APOE pode existir em diferentes formas ou alelos, por exemplo:

APOE2: raro, estudos indicam que pode apresentar fator de proteção contra o desenvolvimento da DA;

APOE3: é o mais comum e não está relacionado com o desenvolvimento da DA;

APOE4: aumenta o risco do paciente desenvolver DA.

No cérebro, a ApoE é uma proteína extracelular que é expressa principalmente por astrócitos e captada pelos neurônios, porém, em algumas circunstâncias, a ApoE também pode ser expressa pela microglia e por neurônios. A principal função da ApoE é o transporte de colesterol e outros lipídios, participando da sua redistribuição para as células e facilitando a captação celular. Além disso, no cérebro a ApoE promove a depuração dos peptídeos β-amilóides e a sinalização neuronal.

Como e porquê o gene APOE4 aumenta o risco de DA ainda não é totalmente compreendido. A apolipoproteína E é responsável pelo transporte do colesterol na corrente sanguínea. Evidências mais recentes sugerem que algumas células do sistema nervoso central (SNC) não são capazes de processar gorduras ou lipídios, e que esse déficit pode estar relacionado à etiologia da doença. O desequilíbrio dos lipídios nas células impacta todo o processo de homeostase celular - como a produção e manutenção da membrana celular, o movimentos de moléculas dentro da célula e, principalmente, a geração de energia.

Portadores de uma cópia do gene da APOE4 são três vezes mais propensos a desenvolver a DA, e aqueles indivíduos homozigotos para o gene têm 10 vezes mais chances de desenvolver DA. A idade o início dos sintomas da DA em pacientes com o gene APOE4 é baixa, por isso, chama-se doença de Alzheimer de início precoce.

Os principais marcadores da DA são as placas do peptídeo β-amilóide e os emaranhados neurofibrilares da proteína Tau fosforilada. Uma hipótese ligando ApoE e DA envolve uma interação direta entre a proteína ApoE e os peptídeos Aβ. Análises post mortem de pacientes com a doença já identificaram a proteína ApoE no cérebro dos pacientes com a DA. Outra hipótese ligando a ApoE com a DA é a interação entre as proteínas ApoE e Tau.

Pesquisadores do MIT (Massachusetts Institute of Technology) investigaram como a ApoE4 afeta o metabolismo dos lipídios no SNC. O estudo conduzido in vitro foi realizado em astrócitos (um tipo de célula da glia) - a célula que mais produz ApoE no cérebro. Os cientistas perceberam alterações na forma como os astrócitos com alterações no gene da APOE4 processam os lipídios - essas células acumulavam gotas de gordura no citoplasma contendo triglicerídeos. E esses triglicerídeos contêm mais ácidos graxos insaturados do que o normal.

A ApoE4 tem sido associada ao acúmulo de ambos os principais marcadores anatomopatológicos da DA - placas amilóides contendo peptídeos β-amilóides e emaranhados neurofibrilares contendo hiperfosforilação da proteína Tau, bem como outras características da doença, incluindo inflamação e estresse oxidativo.

Efeitos da APOE no cérebro e potenciais estratégias para aumentar os níveis de APOE2 e diminuir os níveis de APOE4 (FONTE: SERRANO-POZO, DAS, HYMAN, 2021).

No cérebro saudável, ApoE é expressa e secretada majoritariamente pelos astrócitos, e em menor quantidade pela microglia. A maior parte do conteúdo de APOE no SNC é internalizada via receptores (ex.: LRP1 - low-density lipoprotein receptor-related protein 1), que são expressos em astrócitos, neurônios, músculo liso vascular, células endoteliais e pericitos. Na DA, os astrócitos e microglia reagem com as placas β-amilóides (A), com  artérias e capilares (angiopatia amilóide cerebral) (B), e com emaranhados neurofibrilares da proteína Tau (C). Essa reação ativa vias de transcrição que incluem o up-regulation do mRNA da APOE na microglia e a down-regulation nos astrócitos, o que leva a uma alteração do metabolismo lipídico no SNC. Estudos apontam que estratégias para reduzir a expressão ou bloquear os efeitos da APOE4, ou aumentar os efeitos da APOE2 podem ser benéficas (quadros tracejados).

Novos insights sobre modificadores genéticos, neuropatológicos e correlatos de expressão gênica, e mecanismos fisiopatológicos em diferentes tipos de células cerebrais estão ampliando a compreensão das implicações da ApoE na doença de Alzheimer e oferecendo oportunidades antes imprevisíveis para intervenções terapêuticas e preventivas.

REFERÊNCIAS

MUÑOZ, GARNER, OOI. Understanding the role of ApoE fragments in Alzheimer's disease. Neurochemical Research, v.44, p. 1297-1305, 2019.

SERRANO-POZO, DAS, HYMAN. APOE and Alzheimer's disease: advances in genetics, pathophysiology, and therapeutic approaches. Lancet Neurology, v.20, p. 68-80, 2021.

Marissa Schamne
Marissa Schamne
PhD | Cientista

Pesquisadora e professora universitária, farmacêutica por formação. Despertou o interesse pela pesquisa durante a faculdade na Iniciação Científica, que obviamente foi na área da neuropsicofarmacologia. Concluída a graduação, segue o caminho da carreira acadêmica e pesquisa até a co-fundação do Rigor Científico – onde encontrou uma maneira de expressar todo seu amor pela Ciência, e vislumbra a possibilidade de levar essas informações ao maior número possível de pessoas. Era uma pessoa tímida que conforme foi se inserindo no meio acadêmico encontrou uma forma de libertar-se dessa timidez, e agora matraqueia sem parar. Apaixonada pela natureza, esportes ao ar livre e a sensação de liberdade que isso traz. Gosta de viajar pelo mundo, seja através dos livros que lê ou das viagens que faz. Almeja alçar vôos mais altos divulgando ciência por aí.