A enxaqueca é uma doença neurológica que afeta aproximadamente 1 bilhão de pessoas no mundo, principalmente as mulheres. Um estudo de 2016 sobre a carga global da doença (Global Burden of Disease Study), os casos de enxaqueca são a segunda maior causa de incapacidade e afastamento do trabalho do que qualquer outra doença neurológica.
Os principais sinais da enxaqueca são crises de dor de cabeça, hipersensibilidade visual (fotofobia), auditiva (fonofobia) e olfatória, hipersensibilidade a estímulos na pele, náusea e vômito. A maior parte das pessoas com enxaqueca tem a "enxaqueca episódica", menos de 15 dias de dor de cabeça a cada mês. No entanto, existe um subgrupo de pacientes com enxaqueca crônica, que é caracterizada por pelo menos 15 dias de dor de cabeça a cada mês, incluindo pelo menos oito dias por mês em que a dor de cabeça e os sintomas associados são consistentes com "crises de enxaqueca".

O diagnóstico da enxaqueca é baseado nos critérios clínicos descritos no International Classification of Headache Disorders, 3rd edition (ICHD-3). Nesse manual a enxaqueca pode ser dividida em três tipos: enxaqueca sem aura, enxaqueca com aura e enxaqueca crônica.
Sintomas relacionados ao diagnóstico da enxaqueca sem aura: pelo menos 5 crises de enxaqueca com os seguintes sintomas - dor de cabeça duradoura 4-72h (quando não tratada ou tratada sem sucesso).
A dor de cabeça é unilateral, púlsatil, de intensidade moderada a severa e pode ser agravada pela atividade física. Além disso, é comum o paciente manifestar náusea e/ou vômito, fotofobia e fonofobia.
Sintomas relacionados ao diagnóstico da enxaqueca com aura: pelo menos 3 crises de enxaqueca acompanhada de um ou mais sinais de aura - aura visual, aura sensorial, dificuldades na fala ou linguagem, dificuldade motora.
A aura pode durar de 5 a 60 minutos, e geralmente é acompanhada de dor de cabeça subsequente. A fase de aura da enxaqueca pode acontecer mesmo na ausência de dor de cabeça.
Sintomas relacionados ao diagnóstico da enxaqueca crônica: crises de enxaqueca presentes mais de 15 vezes/mês, por pelo menos 3 meses seguidos.
Nesse caso, a enxaqueca pode manifestar-se com ou sem aura, e os sintomas aliviam somente com substâncias da classe das triptanas ou derivados do ergot.
Qualquer que seja o tipo da enxaqueca,  diagnóstico diferencial de outros tipos primários de dor de cabeça, dor de cabeça secundária a outras doenças ou dor de cabeça pós-trauma. Uma dor de cabeça secundária pode ser consequência de um trauma craniano recente, por exemplo.

Histórico familiar de enxaqueca é muito comum, com uma taxa de hereditariedade de 42%. Os estudos genéticos mostram que a hereditariedade da enxaqueca é poligênica (ou seja, envolve vários genes), e são raros os casos de herança monogênica (um único gene) associada à enxaqueca. Ou seja, sim, a genética influencia muito na patogênese da enxaqueca.

Existe no nosso organismo um sistema chamado de trigeminovascular, e sua estrutura anatômica e características fisiológicas estão diretamente associadas à patogênese da enxaqueca. É nesse sistema que o estímulo nociceptivo (estímulo da dor) se origina e produz a percepção da enxaqueca dolorosa.
Em 1984, um pesquisador chamado Moskowitz propôs que o início de uma crise de enxaqueca depende da ativação e sensibilização de neurônios do sistema trigeminovascular. As fibras aferentes desses neurônios se comunicam com as meninges e os vasos sanguíneos da região, bem como com outras estruturas do sistema nervoso central (SNC). A ativação desses neurônios promove a liberação de peptídeos vasoativos e induz uma reação inflamatória local.
Esse processo inflamatório sensibiliza e estimula neurônios secundários do tronco encefálico e na sequência neurônios terciários do tálamo, até que finalmente o estímulo nociceptivo atinge a região somatosensorial e outras áreas corticais envolvidas com a percepção da dor (essas vias neuronais podem ser observadas na figura 1).

A vasodilatação que acontece após a transmissão do estímulo nociceptivo na enxaqueca depende de peptídeos vasoativos como o peptídeo ativador da adenilato ciclase (PACAP) e do peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP). Essas moléculas contribuem para o mecanismo de vasodilatação das artérias intracranianas.
O que ainda não está claro para os pesquisadores é o mecanismo de gatilho para o início de uma crise de enxaqueca. Os pacientes geralmente descrevem quais são os fatores associados a uma crise como: estresse, distúrbios do sono, alguns tipos de comida, muito tempo em jejum, cheiros, etc. Porém, um estudo que expôs 27 pacientes com histórico de enxaqueca associada a esses fatores desencadeantes coloca em cheque essa questão, visto que apenas 3 deles desenvolveram uma crise de enxaqueca após a exposição a esses estímulos, o que permite observar que essas fatores desencadeantes tem uma importância limitada como gatilho inicial para uma crise de enxaqueca.

Acredita-se que a fase de aura da enxaqueca seja uma onda de despolarização através do córtex cerebral que desequilibra o gradiente iônico neuronal, provocando uma hipoperfusão cerebral. Junto com isso, exames de neuroimagem demonstraram que alterações hemodinâmicas também ocorrem nessa fase.
Os cientistas relatam que essa onda de despolarização provoque a liberação de mediadores inflamatórios, como óxido nítrico e prostanides, que são capazes de provocar a vasodilatação das artérias intracranianas. Esse processo pode ativar e sensibilizar o sistema trigeminovascular, que é responsável pela transmissão dos impulsos nociceptivos, que chegam a áreas corticais, promovendo a percepção da enxaqueca com dor.

O tratamento da enxaqueca deve ser iniciado assim que diagnostica-se a condição, com opções farmacológicas e medidas não-farmacológicas, e os pacientes cujo diagnóstico é difícil ou não respondem à terapia, devem ser encaminhados à especialistas.
O tratamento não-farmacológico baseia-se em medidas preventivas da crise de enxaqueca, e em pacientes cuja terapia farmacológica requer cuidados, ex.: gestantes. Algumas evidências apontam os benefícios de terapia biocomportamental, dispositivos neuromoduladores não invasivos e acupuntura. Além disso, algumas recomendações como a prática de exercícios físicos e a adequação da dieta parecem funcionar para alguns pacientes.

• Tratamento precoce

Os medicamentos usados no tratamento da enxaqueca para aliviar ou reduzir a dor devem ser administrados já no início da crise, como uma opção de ataque. As opções de tratamento farmacológico para essa fase são os anti-inflamatórios não esteroidais (AINES), que são uma opção barata, segura e alguns são isentos de prescrição. Exemplos de AINES que funcionam bem nessa fase são o ácido acetilsalicílico (AAS), ibuprofeno e o diclofenaco.
Uma segunda classe medicamentosa disponível é a classe das triptanas (ex.: naratriptana e sumatriptana), que são considerados medicamentos de segunda linha para o tratamento da enxaqueca. É muito comum a combinação de uma triptana com um AINE, por exemplo a sumatriptana com o naproxeno, que apresenta resultados melhores para o alívio da dor.
Um ponto relevante a ser comentado é que esses medicamentos para reduzir a dor de cabeça não devem ser usados excessivamente. Pois esse uso irregular pode aumentar as crises de enxaqueca e diminuir a responsividade ao tratamento.

• Tratamento preventivo

A enxaqueca é uma doença neurológica recorrente, e muita vezes um tratamento a longo prazo pode ser necessário visando prevenir a ocorrência das crises. O objetivo do tratamento preventivo é reduzir a frequência, duração e severidade das crises de enxaqueca. Mesmo esse tratamento preventivo funcionando muito bem para o paciente para a redução das crises, é fundamental deixar claro que não se trata de uma "cura", mas sim de uma remissão das crises.
Os medicamentos mais usados para esse objetivo são os antihipertensivos (ex.: beta-bloqueadores e candesartana), os antidepressivos (ex.: amitriptilina), substâncias anticonvulsivantes (ex.: topiramato e valproato de sódio) e bloqueadores do canal de cálcio (ex.: flunarizina).
No tratamento preventivo da enxaqueca crônica, existem evidências bastante significativas da efetividade do topiramato ou da toxina botulínica.
Recentemente a terapia monoclonal tem sido considerada para o tratamento de pacientes com enxaqueca como uma estratégia de prevenção. Esses anticorpos, eptinezumabe, erenumabe, fremanezumabe e galcanezumabe, têm como alvo o peptídeo CGRP e seus receptores, e todos eles possuem efetividade documentada em ensaios clínicos randomizados para o tratamento preventivo da enxaqueca episódica ou crônica.

A estratégia terapêutica da enxaqueca em crianças e adolescentes é diferente da terapia usada em adultos. Geralmente, o medicamento de escolha para o tratamento é o iburofeno. Em caso de inefetividade ele, opta-se pelas triptanas ou pela combinação sumatriptana + naproxeno sódico.
Diferentemente dos adultos, não existem muitas evidências que demonstrem a efetividade da terapia preventiva em crianças e adolescentes, sendo para esse público mais indica terapias não-medicamentosas.
Muito se evoluiu nos últimos anos sobre a fisiopatologia e mecanismos neurobiológicos da enxaqueca. Existem ainda algumas incertezas, como por exemplo, qual o gatilho que provoca uma crise. Muitos estudos ainda precisam ser conduzidos visando responder a essas questões e para tentar encontrar uma terapia efetiva para a grande variedade de pacientes que sofrem com a doença.
REFERÊNCIAS: 1. ASHINA, M. Migraine. The New England Journal of Medicine, v. 383, p. 1866-1876, 2020. 2. DODICK, D.W. Migraine. Lancet, 391, 1315-1330, 2018. 3. SCHWEDT, T.J. Chronic migraine. BMJ, 348, g1416, 2014.